科研 | 温州医科大学：代谢组学揭示非重症新冠患者康复过程性别特异性代谢并预测疾病阳性转阴性持续时间（国人佳作）
编译：微科盟午忧茶，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。
微科盟原创微文，欢迎转发转载。
新冠肺炎患者的代谢特征与疾病的严重程度相关，但目前还没有关于出院康复者性别特异性代谢变化的报告。在此，我们使用基于LC-MS和GC-MS的非靶向代谢组学的综合方法，分析了非重症新冠肺炎患者急性期和出院后30天的血浆代谢特征。结果表明，新冠肺炎患者在康复过程中的血浆代谢变化具有性别特异性。总体而言，与急性期相比，新冠肺炎患者治愈后的大多数代谢物水平都有所升高。研究者确定了血浆主要的代谢变化，包括男性的脂肪酸与女性的甘油磷胆碱和碳水化合物。此外，我们发现在非重症新冠肺炎患者中，女性患者的住院时间比男性短，其代谢特征可能有助于预测从阳性转向阴性的持续时间。总体而言，这项研究揭示了非重症新冠肺炎患者在康复过程中的性别特异性代谢变化，表明性别偏差存在于基于代谢特征的预后和治疗评估中。
论文ID
原名：Metabolomics reveals sex-specific metabolic shifts and predicts the duration from positive to negative in non-severe COVID-19 patients during recovery process译名：代谢组学揭示了非重症新冠肺炎患者在康复过程中的性别特异性代谢变化，并预测了从阳性转向阴性的持续时间
期刊：Computational and Structural Biotechnology Journal
IF：6.015发表时间：2021.04通讯作者：李校堃&高红昌
通讯作者单位：温州医科大学药学院
实验设计
实验结果
1.前言
2019新型冠状病毒病(简称新冠肺炎)因SARS-CoV-2于2019年12月暴发，并在全球迅速传播。截至2020年11月24日，全球已有5900万人感染，并导致100多万人死亡。新冠肺炎最初的特征是炎症综合征，如发烧、疲劳、咳嗽和肌肉疼痛。然而，到目前为止，除了全面的支持治疗外，还没有有效的治疗方法。因此，一些患者会发展成严重的症状，包括急性呼吸窘迫、感染性休克、代谢性酸中毒，甚至器官衰竭，导致死亡率增加。世界各地的科学家和医务人员仍在努力寻找治疗新冠肺炎的方法。
起初，对新冠肺炎的研究大多集中在其流行病学和临床特征上。后来，研究人员开始关注新冠肺炎的诊断和治疗。组学技术作为一种系统生物学方法，可以分析人类疾病复杂的病理生理机制，并已被用于探索新冠肺炎的发病机制和诊断标志物。例如，利用脂质组学和代谢组学，Song等人研究发现，富含GM3的外泌体与新冠肺炎的发病呈正相关，10种血浆代谢物可以将新冠肺炎患者和健康对照组区分开，AUC值为0.975。另外，Shen等人也提出了自己的观点，通过蛋白质组学和代谢组学的集成方法，鉴定了血清中93种蛋白质和204种代谢物，这些蛋白质和代谢物与2019冠状病毒的严重程度相关，并发现新冠肺炎患者的代谢和免疫失调。这两项研究集中在新冠肺炎发病和进展过程中的多组学特征，但了解康复过程中的代谢变化也非常重要。然而，到目前为止，还没有关于这方面的信息。有趣的是，新冠肺炎上的性别效应也引起了公众的关注，男性患者的疾病更严重，死亡率也比女性患者更高。Takahashi等人报道称，免疫反应的性别差异可能导致两性新冠肺炎结局的差异，该发现为制定基于性别的新冠肺炎治疗和护理策略提供了重要依据。因此，阐明新冠肺炎康复过程中的性别特异性代谢变化是非常有意义的。
在这项研究中，我们于急性期和出院后30天招募了一批非重症新冠肺炎患者，包括20名男性和20名女性。血浆代谢谱分析采用LC-MS和GC-MS相结合的非靶向代谢组学分析方法。本研究的目的是(1)确定出院康复者的性别特异性代谢变化；(2)分析代谢产物与临床参数的相关性；(3)利用代谢谱预测非重症新冠肺炎从阳性转向阴性的持续时间。
2.非重症新冠肺炎患者血浆代谢组学研究
我们采集了一组非重症新冠肺炎患者急性期和出院后30天的血浆样本，其中男性20份，女性20份(图1a)，他们的详细临床特征见表1、表S1和表S2。结果表明，新冠肺炎的主要症状为发热、干咳、咳痰、乏力、咽喉痛，男女之间差异无显著性(表1)。值得注意的是，感染SARS-CoV2后，男性干咳的比例可能高于女性(60%对30%，P=0.111)。此外，我们观察到男性新冠肺炎患者急性期C反应蛋白(P=0.018)、血红蛋白(P<0.001)、丙氨酸氨基转移酶(P=0.044)、总胆红素(P<0.001)、尿素(P=0.024)和血肌酐(P=0.005)水平明显高于女性患者，如表S1所示。这些结果表明，对于男性来说，新冠肺炎引起的多器官损伤比女性更严重，导致男性患者发展为严重病例的风险也更高，甚至死亡率更高。然而，男性血浆样本中Na(P=0.005)、Cl(P=0.015)和P(P=0.020)浓度明显低于女性(表S1)。有趣的是，在这项研究中，女性的住院时间相对比男性短(P=0.090)，尽管治疗方案在两性之间没有显著差异(表1)。出院后30天，女性的总B淋巴细胞(P<0.001)、总NK细胞(P=0.023)和NK细胞百分比(P=0.033)均明显低于男性(表S2)。此外，患者的FEV1(P<0.001)、FVC(P<0.001)、FEF25(P<0.001)、FEF50(P=0.004)和FEF50预测值(P=0.017)等肺功能参数在女性患者也明显偏低(表S2)。这些发现可能归因于两性之间正常的生理差异。
表1 新冠肺炎患者的人口学特征和基线特征
我们采用LC-MS和GC-MS相结合的非靶向代谢组学方法对血浆样品进行整体代谢谱分析。我们的非靶向方法根据m/z、RT和MS/MS片段总共检测到2698个已鉴定的代谢物峰。然后，我们在9个质控样品中选择变异系数(CV)<15%的代谢物峰，最终纳入2,022个代谢物进行进一步分析，主要包括脂质和类脂分子(54%)、有机酸及其衍生物(7%)、有机杂环化合物(5%)、有机氧化合物(3%)、苯类化合物(3%)以及苯丙烷和聚酮(3%)(图S1)。
3.非重症新冠肺炎患者血浆中性别特异性代谢变化
为探讨非重症新冠肺炎患者急性期（AP）和随访期（FP）血浆代谢的性别特异性变化，本研究利用代谢组学数据建立了偏最小二乘判别分析 (PLS-DA)模型。结果表明，无论是男性(图1b和1d)还是女性(图1c和1e)，AP和FP之间都有明显的分离，这表明非重症新冠肺炎患者的代谢表型在治愈后发生了显著改变。随后，我们选择了可变重要性投影(VIP) VIP>1.0的代谢物，并用火山图分析鉴定了重要的代谢物，如图1B-1E所示，我们发现大多数代谢物水平在AP组明显低于FP组，暗示新冠肺炎患者处于低代谢状态。维恩图分析表明，男女患者有33种共同的重要代谢物，其中31种和27种分别被鉴定为男性和女性患者特有的重要代谢物(图1f)。
图1 新冠肺炎患者的血浆代谢组学分析
(a)采集非重症新冠肺炎患者急性期和出院后30d的血浆样本，男20例，女20例，用于LC-MS和GC-MS非靶向代谢组学分析。以LC-MS为基础(b，男性；c，女性)和GC-MS为基础(d，男性；e，女性)，用PLS-DA分析新冠肺炎患者急性期(AP)和随访期(FP)血浆代谢表型的差异。随后，选择VIP>1.0的代谢物，并用火山图分析鉴定重要的代谢物(p<0.05)，如图1b-1e所示。(f)基于所选重要代谢物的维恩图分析表明，男女患者均有33种共同代谢物，其中31种代谢物为男性患者特有的代谢物，27种代谢物为女性患者特有的代谢物。
我们发现非重症新冠肺炎男性和女性患者从AP到FP血浆中大多数代谢物水平均升高(图S2)，表明治愈后代谢活性较高。Shen等人报道称，与对照组相比，新冠肺炎患者表现出大规模的代谢抑制。因此，我们的数据表明，改善代谢活动可能有利于新冠肺炎的恢复。然而，新冠肺炎患者痊愈后，鞘基，如C16鞘氨醇和硬脂氨基酚C，明显减少。鞘基可通过G蛋白偶联受体影响大鼠肾血管和肠系膜血管的阻力，并具有细胞毒性。新冠肺炎患者的血清和血浆中的色氨酸水平均降低，但我们没有检测到治疗后色氨酸水平的升高。新冠肺炎患者治愈后氧化应激的重要中介物氧脯氨酸降低。此外，我们还发现新冠肺炎患者从AP到FP，血糖、2-羟基苯乙胺、反式肉桂酸和3-丙烯酰胺丙基三甲基铵水平均降低(图S2)。
在非重度新冠肺炎的男性患者中，22-羟基二十二酸、20-羟基二十酸、(+)-14-甲基棕榈酸和13，14-二羟基二十二酸等几种长链脂肪酸（LCFAs）在出院后显著降低，而8-甲氧基-13-羟基-9，11-十八碳二烯酸、7，10-十六碳二烯酸、铜酸B和9,10-二羟基-12-十八烯酸水平升高。Thomas等人已经在新冠肺炎患者的血清中发现了增加的LCFAs。因此，我们推测降低LCFAs水平可能对治疗新冠肺炎有帮助，但需要确定具体的LCFAs种类。此外，我们还发现两种肉碱(癸酰肉碱和O-辛酰-R-肉碱)在治疗后升高。据报道，肉碱可以抑制炎症和氧化应激，保护肺损伤。冠状病毒感染可引发内质网应激（ER）以及随后的二十烷类和细胞因子风暴，进而导致组织损伤。靶向二十烷基类化合物可能是新冠肺炎的一种治疗策略。然而，在目前的研究中，我们观察到男性患者治疗后二十烷类化合物如PGF1a醇和PGE1醇的水平显著增加。此外，我们还在治疗后的新冠肺炎患者的血中检测到较低水平的17-羟基硬脂酸、疫霉配合激素α1、降植烷酸、7-α-羟基-3-氧代-5β-胆碱-24-酸、MG(18：1(9Z)/0：0/0：0)、茚地那韦和鞘氨酸，和较高水平的21-甲基8Z-三十五烷、四氢脱氧皮质醇、4-羟脯氨酸、甲基β-d-吡喃葡萄糖苷、甘油、Kamahine C、4-羟基脱氢异喹和3，7-二甲基-2E，6E-癸二烯-1，10-二酸 (图2a)。
图2b说明了非重症新冠肺炎女性患者从AP到FP的血浆代谢变化，总体上我们观察到了血浆代谢物较高的代谢变化。其中，甘油磷胆碱(GPCs)是女性患者治疗后显著改变的主要代谢物，表现为PC(O-8:0/O-8:0)、PC(O-16:1(9E)/0:0)、PC(O-18:1(9Z)/0:0)、PC(O-16:0/3:0)、PC(P-15:0/0:0) 和PC(O-16:0/4:0)水平的显著升高，和PC(18:3(9Z,12Z,15Z)/0:0)、PC(18:3(6Z,9Z,12Z)/0:0)和LysoPC(18:3(9Z，12Z，15Z))水平的降低。据报道，GPCs相关的代谢物可以调节全身氧化应激和炎症反应，但应该注意的是，不同的结构可能会导致功能上的差异。因此，调节特定的GPCs将有利于新冠肺炎的治疗，特别是对女性患者。Cheudjeu建议将D-木糖作为新冠肺炎的一种可能的治疗方式，因为它对于肺部感染具有抗炎和抗病毒的效果。然而，我们的数据显示女性新冠肺炎患者出院后血浆D-木糖水平降低。有趣的是，我们发现治疗后α-d-葡萄糖、1-酮糖、D-核糖和D-甘露糖水平显著升高。据报道，D-核糖是维持线粒体功能的能量增强剂，但它也可以促进晚期糖基化终末产物(AGEs)的产生，并导致严重的细胞毒性。值得注意的是，D-甘露糖可以通过增加调节性T细胞的比例来减轻免疫病理，因此，我们认为D-甘露糖可能对新冠肺炎有潜在的治疗作用。作为关键细胞信号分子的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)在女性患者治愈后显著升高，这与Song等人的发现一致，即新冠肺炎患者患病期间血清S1P水平降低，出院后升高。此外，我们在女性新冠肺炎患者治疗后检测到较高水平的酪胺、11-脱氧-PGF1b、大麻素(20：l，n-9)、氨基甲酸、脱氢抗坏血酸、香豆素-SAHA和α-d-葡萄糖苷-十六酸甲酯，和较低水平的3-庚烯酸、皮质醇、后甾酮、亮氨酸和6，7-二甲基-4-羟基-2-蝶二胺（图2b）。
图2 非重症新冠肺炎患者出院后血浆中性别特异性代谢变化
热图显示男性(a)和女性(b)新冠肺炎患者急性期(AP)和随访期(FP)重要代谢物的变化。VIP>1.0和p<0.05的代谢物被选为重要代谢物。
4.代谢变化与临床参数之间的性别特异性关联
为了评估代谢变化与临床参数之间的关系，我们进行了Spearman相关分析，在热图上仅突出了|R|>0.5和P<0.05的相关性(图3)。在男性非重症新冠肺炎患者中，呼吸频率(RR)与甲基β-d-吡喃葡萄糖苷、7，10-十六碳二烯酸和4-羟基脱氢异喹呈正相关，与9，10-DHOME呈负相关(图3a)。MG(18:1(9Z)/0:0/0:0)与凝血酶原时间(PT)、钙水平呈正相关，与红细胞分布宽度(RDW)、白细胞(WBC)呈负相关，提示高浓度MG(18:1(9Z)/0:0/0:0)可能破坏血细胞稳态，对新冠肺炎产生不良影响。四氢脱氧皮质醇(THS)来源于皮质醇代谢，是肝脏和肾脏糖皮质激素作用的调节剂。因此，血清THS与丙氨酸氨基转移酶(ALT)呈负相关，暗示糖皮质激素可能是改善新冠肺炎患者肝肾功能的有效药物。此外，我们还发现尿素(CA)与(+)-14-甲基棕榈酸、十四酸异丙酯和降植烷酸呈正相关(图3a)。男性患者活化部分凝血活酶时间(APTT)与降植烷酸呈正相关，Na与4-羟脯氨酸也呈正相关。
在女性非重症新冠肺炎患者中，白细胞和中性粒细胞与D-木糖和6，7-二甲基-4-羟基-2-蝶呤呈显著正相关(图3b)。NG是人类中含量最高的髓系细胞类型，占白细胞总数的40%-70%，在炎症反应中发挥重要作用。在新冠肺炎患者中，包括NG在内的粒细胞标志物被富集并用于区分轻度和重度患者。值得注意的是，我们的结果显示，在女性患者中，脱氢抗坏血酸（DAA）水平较高与NG减少有关，这表明脱氢抗坏血酸对新冠肺炎有保护作用。这一发现的一个可能的解释是，DAA可以被代谢成抗坏血酸，从而对中性粒细胞和炎症发挥作为维生素的活性。淋巴细胞(LY)作为白细胞的一种，与亮氨酸呈正相关。LY的减少与新冠肺炎的严重程度有关。在这里，我们认为增加亮氨酸可能有助于通过激活LY来治疗新冠肺炎。在女性患者中，ALT分别与3-庚烯酸和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)呈正相关和负相关(图3b)。因此，新冠肺炎患者S1P水平降低可能意味着ALT升高，提示新冠肺炎患者肝肾功能受损。S1P已被发现可通过激活巨噬细胞来促进炎症的消退。甘油磷脂也参与炎症反应。在这里，我们发现C反应蛋白(CRP)与PC(18:3(6Z，9Z，12Z)/0:0)和LysoPC(18:3(9Z，12Z，15Z))呈负相关(图3b)。PC(18:3(6z，9z，12z)/0:0)与血钾水平呈正相关，与D-二聚体(DD)呈负相关。较低的PC(O-16:0/4:0)和11-脱氧-PGF1b水平与较高的Cl水平相关(图3b)。香豆素-SAHA与血红蛋白(HGB)、红细胞分布宽度(RDW)呈正相关。此外，亮氨酸与CA、3-庚烯酸与纤维蛋白原(FIB)也呈正相关。
研究者分析了男性和女性患者出院后代谢物和淋巴细胞亚型之间的关系，分别如图3a和3b所示。Ni等人报道，T淋巴细胞减少是重症新冠肺炎患者的常见症状。治疗后CD4+、CD8+T淋巴细胞明显升高，而B淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞无明显变化。男性患者T淋巴细胞总数(TTL%)与7，10-十六碳二烯酸呈正相关，与癸酰肉碱、8-甲氧基-13-羟基-9，11-十八碳二烯酸呈负相关。而总B淋巴细胞百分率(TBL%)与17-羟基硬脂酸和7α-羟基-3-氧代-5β-胆碱-24-酸呈正相关。已有研究发现脂肪酸通过多种机制影响淋巴细胞和炎症，因此，调节特异性脂肪酸代谢可能改善新冠肺炎诱导的淋巴细胞紊乱。此外，CD8分子总数与8-甲氧基-13-羟基-9，11-十八碳二烯酸和PGF1a醇呈负相关。CD4/CD8与甲基β-d-吡喃葡萄糖苷呈正相关(图3a)。NK细胞在调节机体免疫应答中起着关键作用，新冠肺炎患者NK细胞数量明显减少。有趣的是，在女性患者中，包括α-d-葡萄糖、1-酮糖、D-核糖和D-甘露糖在内的碳水化合物与TNK和NK细胞总数呈正相关(图3B)。碳水化合物作为T细胞活化抗原已引起人们极大的兴趣。例如，碳水化合物的摄入被证明可以增加NK细胞的数量和活性。TBL与甘油磷脂呈正相关，包括PC(18:3(9Z，12Z，15Z)/0:0)和PC(18:3(6Z，9Z，12Z)/0:0)。此外，在女性患者中也发现CD8分子总数与双胺(20:l，n-9)呈正相关(图3b)。
肺损伤是新冠肺炎患者的典型特征，因此出院患者的肺功能评估受到关注。在本研究中，我们分析了男性(图3a)和女性(图3b)患者出院后代谢物与肺功能之间的相关热图。结果表明，男性患者肺功能与脂肪酸呈正相关，包括22-羟基二十二酸、20-羟基二十二酸和13，14-二羟基-二十二酸(图3a)。脂肪酸已被证明可通过游离脂肪酸受体FFA4改善肺功能。较高的甘油和胆汁酸(7-α-羟基-3-氧代-5β-胆碱-24-酸)水平与男性患者的肺功能改善有关(图3a)。然而，在女性患者中，肺功能参数与11-脱氧-PGF1b和DAA呈正相关，而与D-木糖和6，7-二甲基-4-羟基-2-蝶呤呈负相关(图3b)。我们推测DAA可以转化为抗坏血酸，从而对肺损伤起到保护作用。值得注意的是，Cheudjeu建议将D-木糖作为新冠肺炎的一种可能的治疗方式，但我们的结果并不支持这一假设。
图3 血浆代谢物和临床参数之间的相关热图
男性(a)和女性(b)非重症新冠肺炎患者代谢产物与血液生化指标、淋巴细胞亚群和肺功能参数的关系。应用Spearman相关分析评估代谢改变与临床参数之间的关系，图3中仅突出显示了与|R|>0.5和p<0.05的相关性。
5.利用临床参数和代谢数据预测非重症新冠肺炎患者由阳性转向阴性的持续时间
然后，我们使用临床参数和代谢数据，用最小二乘回归法（PLSR）预测非重症新冠肺炎患者从阳性转向阴性的持续时间(图4)。根据临床参数通过PLSR分析法，我们在男性(图4a，R2=0.80)和女性(图2c，R2=0.90)的患者中发现预测值和观测值之间都有很好的一致性。相应的火山图确定了一系列重要的临床参数，包括男性患者的Na、K、Mg、Cl、APTT、CRP、DD、WBC、LY、NG、FIB、血小板(BP)、降钙素原(PCT)和尿素(CA)，女性患者的P、Ca、Cl、APTT、WBC、RDW、舒张压(DP)、凝血酶原时间(PT)和血红蛋白(HGB)。回归分析显示，在非重症新冠肺炎男性患者中，K(图5a，R=0.47，P=0.04)和Na(图5b，R=0.6，P=0.007)浓度与由阳性转向阴性的持续时间呈显著正相关，而与纤维蛋白原呈负相关(图5c，R=-0.59，P=0.006)。电解质失衡是新冠肺炎患者的常见症状，Lippi等人发现严重新冠肺炎患者的钾和钠显著降低。然而，我们的结果表明，K和Na水平较高的非重症新冠肺炎患者的男性住院时间可能较长。值得注意的是，纤维蛋白原水平降低会导致出血。虽然据报道新冠肺炎患者的纤维蛋白原水平升高，但在非重症男性患者中，较高的纤维蛋白原水平可能会缩短从阳性转向阴性的持续时间。在女性非重度新冠肺炎患者中，从阳性转向阴性的时间与Cl呈正相关(图5d，R=0.48P=0.03)，与DP(图5e，R=-0.74，P<0.001)、P(图5f，R=-0.58，P=0.009)和PT(图5g，R=-0.51P=0.02)呈负相关。
图4 新冠肺炎感染后从阳性转向阴性持续时间的预测
根据临床参数(a，男性；c，女性)和代谢谱(b，男性；d，女性)，使用PLSR对非重症新冠肺炎患者从阳性到阴性的预测持续时间和观察持续时间之间的相关性。相应的火山图显示了一系列重要的临床参数和代谢物(VIP>1.0)。
图5 非重症新冠肺炎患者从阳性转向阴性的持续时间与临床参数之间的线性回归分析
男性患者由阳性到阴性的时间与(a)K、(b)Na和(c)纤维蛋白原水平，(d)女性患者的Cl、(e)DP、(f)P和(g)凝血酶原时间相关。当p<0.05时，这种相关性被认为具有统计学意义。
根据代谢组学数据，男性患者的PLSR预测值和观察值之间的一致性比女性患者更好(R2，0.75 vs. 0.59)。研究者在男性患者中发现了一系列相关的代谢物，如ceriporic acid B，4-羟脯氨酸，甲基β-d-吡喃葡萄糖苷，前列腺素E1醇，13，14-二羟基二十二酸，(+)-14-甲基棕榈酸，17-羟基硬脂酸和四氢脱氧皮质醇(图4b)，也在女性患者中发现了氨基甲酸、酪胺、α-葡萄糖、亮氨酸、PC(O-16:1(9E)/0:0)、PC(P-15:0/0:0)、PC(O-8:0/O-8:0)和11-脱氧-PGF1b(图4d)。随后，通过回归分析发现，男性非重度新冠肺炎患者由阳性转向阴性的时间与4-羟脯氨酸呈正相关(图6a，R=0.50，P=0.02)，与脂肪酸呈负相关，其中包括ceriporic acidB (图6b，R=-0.52，P=0.02)和(+)-14-甲基棕榈酸(图6c，R=-0.44，P=0.05)。由于4-羟脯氨酸是胶原分解代谢的生物标志物，循环中4-羟脯氨酸水平的升高可能预示着新冠肺炎患者更严重的组织器官损伤。脂肪酸已被证明会影响免疫系统。Das认为，服用生物活性脂剂对治疗新冠肺炎可能是有益的。此外，在女性患者中，我们发现高亮氨酸水平有助于非重症新冠肺炎患者从阳性转向阴性的持续时间的缩短(图6d，R=-0.49，P=0.03)。亮氨酸是支链氨基酸(BCAA)的主要组成部分，在激活蛋白质合成、抑制蛋白质降解、调节免疫功能等方面发挥着重要作用。此外，病毒感染可导致支链氨基酸水平下降，进而减少白蛋白合成。因此，补充亮氨酸对非重症新冠肺炎尤其是女性的治疗可能是有价值的。
图6 非重症新冠肺炎患者从阳性转向阴性的持续时间与代谢物之间的线性回归分析
男性患者由阳性到阴性的持续时间与(a)4-羟脯氨酸、(b) ceriporic acid B和(c)(+)-14-甲基棕榈酸、(d)亮氨酸呈正相关。当p<0.05时，这种相关性被认为具有统计学意义。
讨论
2020年，由SARS-CoV-2引发的新冠肺炎在全球迅速传播，引发了前所未有的公共卫生危机。值得注意的是，由于激素、药物反应和免疫系统的性别差异，男性感染SARS-CoV-2的疾病比女性更严重，死亡率也更高。本研究揭示了非重症新冠肺炎患者在康复康复过程中的血浆代谢特征也存在性别差异。在这个过程中，代谢组学结果表明，主要的代谢变化涉及到男性的脂肪酸和女性的甘油磷胆碱(GPC)和碳水化合物。许多研究表明，新冠肺炎感染后脂肪酸代谢紊乱。此外，脂肪酸可以影响淋巴细胞和炎症，从而治疗病毒感染。最近，Toelzer等人报道了必需的游离脂肪酸亚油酸(LA)结合稳定了SARSCoV-2刺突蛋白的锁定结构，并抑制了病毒的复制。GPC来源于磷脂酰胆碱(PTC)的分解，磷脂酰胆碱是细胞膜的主要成分。我们推测，在新冠肺炎患者的器官损伤和修复过程中，这一代谢途径可能是活跃的。此外，据报道，碳水化合物作为T细胞激活抗原在免疫系统功能中起着关键作用。结果显示，在女性患者中，α-d-葡萄糖、1-酮糖、D-核糖和D-甘露糖等碳水化合物与NK细胞呈正相关，而在男性患者中则不相关。总体而言，必须注意SARS-CoV-2对宿主新陈代谢的性别特异性影响。
代谢组学正在成为发现代谢生物标记物用于疾病诊断以及预后和治疗评估的有力工具。利用代谢组学和脂质组学，已经在血清和血浆中确定了潜在的代谢物组，以区分新冠肺炎和评估疾病严重程度。有趣的是，我们在这里提出代谢特征可能有助于预测非重症新冠肺炎患者从阳性转向阴性的持续时间，但男性的预测表现比女性更好。虽然这一发现仍需进一步验证，但根据代谢特征预测从阳性转向阴性的持续时间可用于对患者分组进行个性化治疗。Migaud等人认为代谢组学表型可以预测新冠肺炎的抗病毒药物疗效。代谢组学也被用来预测化疗、中药和免疫治疗等治疗效果。因此，我们推测，患者体内不同的代谢环境可能会影响药物疗效和免疫功能，从而导致非重症新冠肺炎患者从阳性转向阴性的持续时间不同。我们的结果提示，在非重症新冠肺炎患者中，代谢特征与从阳性转向阴性的持续时间之间可能存在关联，但代谢变化中的性别差异需要考虑。
结论
在这项研究中，我们报告了一项对非重症新冠肺炎患者急性期和出院后的男性和女性血浆样本的非靶向代谢组学分析。我们发现新冠肺炎患者在康复和康复过程中的代谢表型发生了性别特异性的改变。一般来说，男性和女性患者在出院后都检测到代谢活动增加。我们确定了主要的代谢变化，包括男性的脂肪酸以及女性的GPC和碳水化合物。此外，我们的结果提示代谢特征可以用来预测非重症新冠肺炎患者从阳性到阴性的持续时间，但性别差异需要注意。本研究的局限性和进一步工作需要考虑：(1)本研究基于中国温州市新冠肺炎患者的一小部分队列，因此我们认为这些发现仍需要从更大的纵向队列，甚至从不同的种族和地理队列进行验证；(2)我们收集了非重症新冠肺炎患者急性期和出院后的配对样本，但可能需要考虑收集一组健康的男性和女性血浆样本来检查普通人群的性别特异性代谢差异；(3)本研究的代谢数据没有绝对量化，临床应用中需要更准确的量化。
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